NF2全新讲解 神经纤维瘤病病2型发病机制 、病症、确诊、医治和愈后

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NF2全新讲解 神经纤维瘤病病2型发病机制 、病症、确诊、医治和愈后 。
拉帕替尼 泰立沙摘 要:甲苯磺酸拉帕替尼片。NF2全新讲解 神经纤维瘤病病2型发病机制 、病症、确诊、医治和愈后神经纤维瘤病病2型(neurofibromatosis type 2, NF2)是一种使个人易患窦汇区中枢神经系统恶性肿瘤的显性基因综合症[1-3]。最多见的是双侧前庭功能神经鞘瘤;脑部和椎间内脑脊膜瘤及其脊柱肿瘤(包含原有室管膜瘤)也是本病的关键构成部分。这一综合症是由NF2基因变异而致,该遗传基因可造成一种恶性肿瘤抑止因素,即Merlin蛋白质。文中将汇总NF2的分子结构发病机制、临床医学特点、诊治判断和病患者医治。1型神经纤维瘤病病(neurofibromatosis type 1, NF1;又被称为von Recklinghausen病)见如下所示栏目:汇总1) 2型神经纤维瘤病(NF2)是一种显性基因综合症,可造成累及个人发生窦汇区中枢神经系统恶性肿瘤。NF2是由NF2遗传基因出现异常而致,该遗传基因可造成Merlin蛋白质,这也是一种当做恶性肿瘤抑止因素的细胞质有关蛋白质。(参照下面‘分子结构学发病机制’)2) 基本上全部NF2病患者的临床症状都包含双侧前庭功能神经鞘瘤。别的普遍的中枢神经系统恶性肿瘤包含:脑部脑膜瘤、别的颅神经的神经鞘瘤,及其脊柱肿瘤(尤其是骨间神经根的神经鞘瘤、脊膜瘤和室管膜瘤)。神经病变、眼周主要表现和肌肤主要表现也很普遍。(参照下面‘临床医学特点’)3) NF2的临床医学诊治判断是根据英国国立大学环境卫生研究所(NIH)的的共识规范,接着又在墨尔本规范中作了修定。辨别诊治判断包含:散发性一侧前庭功能神经鞘瘤、神经鞘瘤病、1型神经纤维瘤病病(NF1)和大家族性脑脊膜瘤。(参照下面‘诊治判断’)4) 尽管NF2各种各样主要表现的医治与同类型散发性恶性肿瘤类似,但依然必须多专业精英团队来执行医治,以尽量避免残废和防止医治将会造成 的一并产生的异常病症。(参照下面‘病患者医治’)分子结构学发病机制NF2遗传基因 — NF2自始至终与22号性染色体上的NF2遗传基因出现异常相关[4]。NF2基因编码造成Merlin蛋白质(别名神经系统膜蛋白),一种当做恶性肿瘤抑止因素的细胞质有关蛋白质[5,6]。在有好几个组员存有NF2的家庭中,有93%之上的大家族根据详细的分子结构查验能测得NF2出现异常[7]。具备NF2的个人很有可能从父母中的一方基因遗传一个出现异常的NF2等位基因。或是在授精以后发生兴新基因突变,造成发生2个细胞系的嵌入表述。若考虑到为有含有兴新基因突变的个人,除非是是剖析恶性肿瘤机构,不然细胞嵌入很有可能防碍分子结构诊治判断的明确[7-11]。一项对1000依赖注入兴新NF2病患者的研究发现,超出50%的该类病案可能是因为嵌入[12]。神经鞘瘤和别的恶性肿瘤的产生必须2个NF2等位基因均降解,由于恶性肿瘤只产生在已丧失一切正常NF2等位基因作用的体细胞中。“二次(过虑词)”一般是根据缺失全部身心健康的NF2遗传基因和绝大多数或所有22号性染色体而产生,但是高致病点突变或启动子甲基化也有可能产生。基因型和基因型的关系 — 在有多位NF2组员的家庭内,病症的基因型表述和当然现病史类似。可是,在有不一样NF2出现异常的大家族中间,此病的表現有明显差别。移码突变或无义突变会造成截短型基因表达,这与较明显的NF2主要表现相关;错义突变或框中缺少基因突变则与比较轻的NF2主要表现相关。一项剖析列入了268例NF2出现异常特点已确定的病患者,发觉存有截短型蛋白质与诊治判断年纪更小有关,也与脑脊膜瘤、脊柱肿瘤和颅神经瘤(第Ⅷ颅神经以外)的发病率高些有关[13]。存有导致截短型蛋白质的转变的病患者也会以前发生前庭功能神经鞘瘤,并发生大量的皮肤肿瘤。基因突变的地方也是有危害,遗传基因后边一部分的基因突变,尤其是外显子14和15的基因突变,与病症环节更加轻和脑脊膜瘤更少相关[14]。现阶段也是有证明表明,这种差距会明显危害期待存活時间,错义突变病患者的期待存活時间最好是,而外显子2-13的裁短基因突变病患者存活状况最烂[15]。临床流行病学尽管最初觉得NF2极为少见,但以下因素使我们对该综合症的鉴别提升:选用详细的临床医学规范鉴别病案,了解到一半左右的患者是因为兴新基因突变并产生在呈阴性家族史的情形下,及其应用分子结构查验鉴别NF2基因变异[1]。各自来源于英国和德国的2项大中型群体研究发现,病发几率很有可能做到1/25,000[16-19]。(参照下面‘诊治判断’)临床医学特点NF2是一种具备各种主要表现的性染色体显性基因综合症,由NF2基因变异造成。病患者一般在二十岁上下病发。原始或主述症状依据就医年纪而异。儿童期病患者常主要表现为眼睛视力/眼周难题、乏力、痛楚、单精神病、皮肤肿瘤和/或癫痫发作[20,21]。成年人病患者最普遍的主述症状是听力损失和耳呜。NF2最普遍的医学特点包含:●中枢神经系统变病[22-24]•双侧前庭功能神经鞘瘤,一般在三十岁以前造成–90%-95%•别的颅神经鞘瘤–24%-51%•脑部脑膜瘤–45%-77%[14]•脊柱肿瘤(包含髓内及髓外)–63%-90%•外展神经变病–可以达到66%●眼周变病[25-27]•白內障–60%-81%•眼底黄斑前膜–12%-40%•眼底黄斑错构瘤–6%-22%●皮肤病变 [22,24,28,29]•皮肤肿瘤– 59%-68%•肌肤斑点–41%-48%•皮下组织恶性肿瘤–43%-48%获诊NF2的儿童经常出现不典型性可是更明显的主要表现[30]。前庭功能神经鞘瘤 — NF2中的前庭功能神经鞘瘤常为两侧,并可引起起耳呜、听力损失和均衡功能问题[2]。尽管也可突发性听力损失,但一般而言,听力损失的发病呈逐渐进度并可最后造成失聪。NF2有关的前庭功能神经鞘瘤一般为多灶区,上前庭神经和下前庭神经的发病率相同[31]。有关NF2中前庭功能神经鞘瘤造成听力损失的体制现阶段尚不完完全全搞清楚,而且恶性肿瘤尺寸和/或生长发育速度听力损失环节的相关联性也较弱[32-35]。有些人明确提出了下列体制,即因为内耳孔堵塞造成了迷了路内蛋白质的积累,内耳孔堵塞可根据高像素MRI表明[36]。若不医治,前庭功能神经鞘瘤可以向内拓宽,导致脊髓挤压和脑膜炎。在NF2病患者中,基本上任何的前庭功能神经鞘瘤全是合理的。但因其解剖学部位和双侧性,他们则是一并产生的异常情况的主要基本原理。脑脊膜瘤— 约一半的NF2病患者有脑脊膜瘤,而且窦汇区脑脊膜瘤也经常发生[37]。其病发几率随年纪增加而提高,终生病发风险很有可能做到75%[24]。大部分脑脊膜瘤坐落于脑部,但也可看到髓外硬膜内的脊膜瘤。与患散发性脑脊膜瘤的病患者对比,NF2病患者趋向于在更年轻的时候发生脑脊膜瘤。在儿童期诊治判断为脑脊膜瘤的病患者中,会发觉约20%有NF2[30,38]。和散发性脑脊膜瘤对比,NF2病患者的脑脊膜瘤更常为非典型或间转性的恶性肿瘤[39,40]。脑脊膜瘤较罕见于12号外显子以后的一切种类的基因突变[14]。脊柱肿瘤 — 大部分NF2病患者最后会发生脊柱肿瘤,这一般可造成 比较严重危害基本主题活动水平的痛楚、肌肉僵硬或觉得出现异常[2,41,42]。●神经鞘瘤最普遍,始于脊神经背根,可呈特征的杠铃状。(参照“脊膜瘤”,有关‘主要表现’一节“硬膜内神经系统稍膜恶性肿瘤”,有关‘临床症状’一节)●脑脊膜瘤也可出现于脊神经的髓外空隙。(参照“脊膜瘤”,有关‘脑脊膜瘤’一节)●髓内恶性肿瘤(尤其是室管膜瘤)常见于5%-33%的病案。(参照“脊膜瘤”,有关‘室管膜瘤’一节)神经病变 — NF2病患者的神经病变可有很多种表达形式[1,43]。一些病患者会发生单一神经病变(常侵及面部神经),它可在于NF2的其它主要表现发生。在3%-5%的成年人病患者中,由此可见与恶性肿瘤不立即有关的更为严重的高发神经病变,并可发展为中重度肌肉萎缩[1,2,44]。眼周主要表现 — NF2病患者很有可能会出現因白內障、眼睛神经脑膜瘤、眼底黄斑错构瘤和眼底黄斑前膜造成的视力障碍[1,2,21,27,45]。白內障由此可见于60%-80%的病案,常主要表现为后囊膜下晶状体浑浊。基因遗传比较严重环节得分越高,眼周主要表现越比较严重[46]。产生白內障和别的眼周主要表现可造成NF2基因突变病患者在儿童初期发生眼睛视力出现异常[21]。除此之外,需需注意区别眼睛神经脑膜瘤或错构瘤与眼底黄斑母细胞瘤。肌肤主要表现 — 约70%的NF2病患者有肌肤主要表现,但仅10%的病患者有10个之上的皮肤肿瘤[1]。这种皮肤病变可有很多种表达形式:●斑点样变病,坐落于皮内并略微突起[11]。这种斑点很有可能比周边肌肤上色更加深入,并也许伴随头发提升。●皮下结节常可碰触,有时候节结顺着外展神经迈向遍布。这种恶性肿瘤意味着着神经系统发胀。●有时候也可看到与NF1病患者中相似的皮内恶性肿瘤。这种恶性肿瘤常以神经鞘瘤,并非神经纤维瘤病。诊治判断临床医学评定 — 疑是NF2病患者的原始评定应包含:详细的医学和大家族病历,细心的肌肤和眼周查验,及其颅脊轴的MRI查验[1]。针对家族史呈阳性(包含鉴别出了NF2基因突变)的病患者,必须开展分子结构查验以发觉是不是具有该基因突变。临床医学规范 — NF2的临床医学诊治判断根据存有下列随意一项规范[47,48]:1) 七十岁前产生双侧前庭功能神经鞘瘤2) 七十岁前产生一侧前庭功能神经鞘瘤,且有一级亲属(不仅是兄妹)患NF2[48]3) 有脑脊膜瘤、非前庭功能神经鞘瘤、室管膜瘤和白內障中随意2种,且a. •一级亲属患NF2,或是b. •有一侧前庭功能神经鞘瘤,且LZTR1dna检查呈阴性(若有两个或之上非皮内神经鞘瘤)4) 有窦汇区脑脊膜瘤,且:a. •有一侧前庭功能神经鞘瘤,或是b. •有非前庭功能神经鞘瘤、室管膜瘤和白內障中随意2种5) 从病患者血夜中发觉构成性或嵌合体NF2遗传基因高致病基因突变,或在同一个体里确定两个单独的恶性肿瘤有一样的基因突变NF2的临床医学规范最开始是由英国国立大学环境卫生研究所(National Institutes of Health, NIH)的一次的共识大会确定的[49]。接着又被调整为墨尔本规范,这大大增加了诊治判断的敏感度且不危害诊治判断的非特异[24,50]。墨尔本规范的进一步修定版本号现如今还将下列两个方面考虑到以内,即一侧前庭功能神经鞘瘤有可能是由亮氨酸拉锁样基因表达调控因素1(leucine zipper like transcription regulator 1, LZTR1)遗传基因的种型基因突变(即,神经鞘瘤病)并非NF2而致(参照“施万细胞瘤病”),及其七十岁后诊治判断为前庭功能神经鞘瘤的病患者中NF2的概率慢慢降低[47,51]。除此之外,因为NF2中沒有高级别脑胶质瘤[52]并以室管膜瘤为主要成分之一[48],室管膜瘤已在NF2诊治判断规范中代替了脑胶质瘤。dna检查 — 兴新NF2病案发生较多,病患者很有可能在符合以上临床医学诊治判断规范以前就早已就医。NF2病患者的初期鉴别针对尽量减少病因学一并产生的异常病症是很重要的。针对考虑到dna检查的病患者,强烈推荐转介给临床医学基因遗传医师或遗传咨询师。理想化状况下,NF2分子查验应最先查验恶性肿瘤DNA,随后是目的性的血夜网织红细胞查验,即对一切看到的NF2遗传基因出现异常开展转录组测序。若有二种恶性肿瘤,在二种恶性肿瘤中辨别出血夜中都没有的同样NF2基因变异可证实嵌入。假如病患者合乎NF2规范而且仅有非皮内神经鞘瘤,应评定LZTR1遗传基因。(参照上文‘临床医学规范’)有下面一切状况时强烈推荐评定NF2[53,54]:1) 一级亲属患NF2(即,爸爸妈妈、兄妹或子孙后代患NF2)2) 高发脊柱肿瘤(神经鞘瘤、脊膜瘤)3) 肌肤神经鞘瘤4) 三十岁下列个人发生显著的散发性前庭功能神经鞘瘤5) 二十五岁下列个人发生散发性脑脊膜瘤或者非前庭功能神经鞘瘤[55]对全部一侧前庭功能神经鞘瘤病患者开展NF2基因突变筛选的功效还不太确立。尽管这种病患者的NF2产生风险高些,但除非是病患者低于三十岁,不然很有可能不用基本筛选种型基因突变[53,54]。也是有直接证据说明,只体现出一侧前庭功能神经鞘瘤的一级亲属不大可能有NF2[56]。辨别诊治判断 —NF2的具体辨别诊治判断包含:释放的前庭功能神经鞘瘤、NF1、神经鞘瘤病和大家族性高发脑脊膜瘤综合症[2]。LZTR1遗传基因是仅次SMARCB1遗传基因稳居第2神经鞘瘤病遗传基因,前面一种的基因变异现阶段已展现出也可引起起前庭功能神经鞘瘤,因此引起起了这两种病症较大环节的诊治判断重合[57]。散发性前庭功能神经鞘瘤 — 散发性前庭功能神经鞘瘤在一般群体中比较普遍。尽管这类恶性肿瘤是一侧的,但其诊治判断在部份病案中可引起起搞混。一侧前庭功能神经鞘瘤做为NF2先发主要表现的几率与病患者年纪有关。针对低于三十岁的年青个人,有非常大的风险发生另一侧前庭功能神经鞘瘤,因此应紧密监管该类病患者的这个概率。就算家族史呈阴性,他们也有可能意味着兴新的细胞嵌入基因突变[54,58]。三十岁以后诊治判断为前庭功能神经鞘瘤的病患者产生NF2的概率很小。针对一侧前庭功能神经鞘瘤合拼窦汇区非肌肤神经鞘瘤的病患者,也需要考虑到由LZTR1基因变异而致的神经鞘瘤病。神经鞘瘤病 — 神经鞘瘤病是一种稀有的散发性或大家族性神经纤维瘤病病,特点是在沒有双侧前庭功能神经鞘瘤的情形下,存有窦汇区非肌肤颈静脉和脑部神经鞘瘤。神经鞘瘤病与SMARCB1遗传基因及LZTR1基因变异相关,这2种遗传基因也坐落于21号性染色体。此病中的神经鞘瘤有NF2遗传基因的细胞基因突变,但这类基因突变并不常见于种型体细胞。反过来,合乎神经鞘瘤病规范并有窦汇区非前庭功能神经鞘瘤的病患者很有可能存有嵌合体性NF2,如同有研究发现,近10%的美国病案在两种不一样解剖学位置的神经鞘瘤中有一样的NF2高致病基因突变[19]。1型神经纤维瘤病病 — NF2和NF1是不一样性染色体上的基因变异而致。即便如此,这种遗传性疾病在临床症状上的一部分重合有时候也会搞混诊治判断。NF1和NF2中间的主要不同点包含:1) Lisch节结(视网膜突起的染色性错构瘤)是NF1的异型性主要表现,而非常一部分NF2病患者沒有这一主要表现。2) NF2有关的神经鞘瘤非常少恶化为交感神经肉疙瘩,如恶变周边神经鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST)[59]。3) “杠铃状”的脊神经根恶性肿瘤在NF2及NF1中都由此可见,但在NF1中为神经纤维瘤病,在NF2中为神经鞘瘤。4) NF2不伴随NF1中常用的认知功能阻碍。大家族性脑脊膜瘤 — 大家族性脑脊膜瘤是一种少见病症,参考文献中只叙述了好多个这种的大家族。这类病症与NF2遗传基因出现异常不相干。高发脑脊膜瘤多见于年纪很大的成年人。低于二十五岁的病患者即便发生一个多发的脑脊膜瘤,也应评定其能否有潜在性遗传疾病[38]。病患者医治NF2病患者的医治比较繁杂,必须好几个课程来预防很有可能造成的多种多样一并产生的异常病症。应尽量由多专业精英团队来医治病患者,该精英团队需具有医治NF2累及个人及大家族的专业技能[60]。多专业精英团队应起码包括脑外科医师、神经系统-耳科医生、神经系统放射科医生、神经内科医师、英语听力学者、专科护士和基因遗传科医师。恶性肿瘤监管与随诊 — 针对已经知道有NF2基因突变的个人,随诊应包含[1,2,60]:1) 每一年1次病史采集和全身体格检查,包含:a. •纯音阀值和辨字得分的听结构力学精确测量b. •骨科评定c. •肌肤查验2) 每一年1次头部MRI,从10岁逐渐。假如基准线影像诊断检验表明沒有典型性位置累及,查验頻率能降至每2年1次。如发觉恶性肿瘤,第一年应开展2次头部MRI,以后每一年1次。头部MRI方式 应包含经耳道道的高像素(层厚1-3mm)提高显像,最好是在最少两个竖直平面图获得。3) 监管性脊椎MRI,从10岁逐渐每24-36个月1次。假如基准线影像诊断查验未看到变病,扫描仪间距能降至每3-5年1次。如发觉恶性肿瘤,6个月后应复行影像诊断查验以评定肿瘤生长速度。4) 一些核心选用包括头部和脊椎的全身上下MRI开展监管。5) 不建议应用18F-FDG-PET开展基本筛选,由于未受光照的NF2病患者仅有很小的MPNST风险。除此之外,FDG-PET不可以非常好地域分体细胞性神经鞘瘤与MPNST。前庭功能神经鞘瘤的医治 — 医治NF两个体前庭功能神经鞘瘤的意义取决于保存作用和保持生活品质[1]。就这一点言则,鉴别出恶性肿瘤自身并不是医治的条件,还务必衡量积极干涉的潜在性利与弊。当存有脊髓挤压、英语听力减低和/或面部神经功能问题的危险性时,一般必须做好医治[2]。手术医治 — 尽管一线贝伐珠单抗医治对特殊病案有效,但前庭功能神经鞘瘤的医治一般挑选手术(参照下面‘贝伐珠单抗’)。因为NF2恶性肿瘤常呈多灶区,手术很有可能较散发性恶性肿瘤病患者更繁杂[31,61]。前庭功能神经鞘瘤很有可能拓展侵及面交感神经,因此手术中损害面部神经的危险性非常大[1]。由于面部神经操纵着瞬目反射面并操纵着泪腺。因此损害面部神经特别是在不便。瞬目反射面消退或落泪作用缺失很有可能高并发别的眼睛难题。(参照上文‘眼周主要表现’)在医治NF2病患者的前庭功能神经鞘瘤层面,放射性物质治疗法的功效还不太搞清楚[62-65]。对NF2病患者选用放射性物质治疗法的报导已展现出不一样的病患者结果,而且现阶段尚欠缺长期性随诊。除此之外,在立体式定位放射性普外诊治后行手术摘除有可能会更为艰难。而且还忧虑这种病患者产生原发性癌病的风险将会提升[66-68]。据一份汇报报导,一例NF2病患者的直射野中发生了一个横纹肌肉瘤,这提醒选用分次放射性物质治疗法也有可能会使原发性癌病的风险提高[69]。贝伐珠单抗 — 贝伐珠单抗是一种抗毛细血管内皮细胞细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的单抗,可诱发NF2有关前庭功能神经鞘瘤病患者的恶性肿瘤缩小和英语听力改进,并且多课程NF2中心存愈来愈多应用工作经验,即针对严重危害作用的迅速生长发育性前庭功能神经鞘瘤,手术前先用贝伐珠单抗做为一线用药治疗[70]。回顾性分析病案系列产品分析和小量创新性单组科学研究适用贝伐珠单抗对NF2病患者中进度性前庭功能神经鞘瘤的治疗效果[70-79]。在一篇对8项观察性研究,累计161例NF2有关前庭功能神经鞘瘤病患者的meta剖析中,贝伐珠单抗医治的影像诊断反映是41%一部分减轻,47%无更改,7%恶性肿瘤进度[78]。医治的负相关延迟时间为16个月。在有英语听力测量信息的病患者亚组,20%英语听力改进,69%英语听力平稳,6%英语听力减低。比较严重毒副作用反映的归纳发病率为17%,包含1例造成了巨大脑出血。在所有比较严重环节的毒素反映中,最多见的是停经(70%)、蛋白尿(43%)和血压高(33%)。NF2病患者中贝伐珠单抗的摄入量和给药方式 并未规范化。一种已提到的办法以下:贝伐珠单抗一次5-7.5mg/kg,每2-3周1次,医治最少6个月或直至持续的3个月一次MRI表明无进一步恶性肿瘤反映,以后依照一次2.5-5mg/kg,每4周1次开展保持医治[70]。一项多核心实验分析了另一种高使用量“诱发”方式 (一次10mg/kg,每2周1次,医治6个月),发觉该方式相较于小剂量方式 的历史时间运用工作经验并无突出优点[79],并且高使用量很有可能提升肾损伤风险。别的靶向药物治疗 — NF2遗传基因物质好像可危害好几条涉及到细胞生长的分子结构通道。在NF2有关肿瘤治疗中,对这一点的了解能为靶向药物治疗给予潜在性机会。现阶段有关依维莫司治疗效果的报导并不一致,依维莫司是哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白质一氧化氮合酶1(mammalian target of rapamycin complex 1, mTORC1)的一种内服缓聚剂,用以NF2病患者的突破性前庭功能神经鞘瘤[80,81]。在一项中小型Ⅱ期临床试验中,拉帕替尼对17例NF2-有关渐行性前庭功能神经鞘瘤病患者中的4例表明出客观性治疗效果的直接证据[82],而在一项列入11例NF2病患者的回顾性分析病案系列产品科学研究中,厄洛替尼并没有表明合理[83]。听力下降 — 听力下降很有可能降低NF2病患者的生活品质,提升社交媒体逃避、社交媒体独立、下岗和自我认同降低等的风险[84]。针对发生中重度听障的病患者,选用内耳或脊髓移殖等方式 也许会有一定的帮助[85]。基本研究表明,根据带外挂字幕的视频会议系统向失聪的NF2病患者给予新式社会发展心理活动描写干涉是有效的[86]。脑脊膜瘤的医治 — 脑脊膜瘤既可出现在脑部,也可出现在脊神经的髓外硬膜内。NF2中的很多脑脊膜瘤生长发育到某一特殊尺寸后会终止,不用积极医治。针对严重危害作用的迅速生长发育性脑脊膜瘤,应尽量手术医治。放射性物质治疗法已被用以手术不可以碰触恶性肿瘤的病患者,或只很有可能一部分摘除恶性肿瘤的病患者 [87]。殊不知,还缺少对这一类群体的长时间随诊。如同对前庭功能神经鞘瘤病患者应用肿瘤放疗一样,对脑脊膜瘤病患者也有关于原发性恶性肿瘤产生的忧虑。脑脊膜瘤的靶向药物治疗已经科学研究当中。在一项对NF2有关进度性脑脊膜瘤病患者的微型科学研究中,拉帕替尼表明出一部分治疗效果[88]。非常少有直接证据说明贝伐珠单抗对NF2有关脑脊膜瘤合理[89]。髓内脊髓瘤 — 大概75%的髓内脊髓瘤是Ⅰ级或Ⅱ级室管膜瘤。这种恶性肿瘤经常是根据影像诊断筛选而获得诊治判断的,一般生长发育十分迟缓,且较长一段时间沒有症状。在这样的情形下,必须开展认真的精神病学监管,以找寻是不是有病症发展的直接证据。若症状必须干涉(这类状况相对性罕见),一般选用手术摘除并非肿瘤放疗[90]。一些直接证据表明,贝伐珠单抗对恶性肿瘤的囊性成份合理[91]。有风险大家族人员的筛选 — 若大家族存有有统计的NF2先证者,那麼对于有风险的家庭组员开展筛选是至关重要的,那样才能够尽快对累及个人做出诊治判断[1,53]。当想先证者鉴别出某一特殊基因突变时,这一信息内容能为查验别的家庭组员给予一个非特异为100%的标识物。在鉴别了某一已经知道基因突变的情形下,开展产检是有可能的[2]。殊不知,NF2病患者的基因突变筛选并不是100%比较敏感。针对沒有基因遗传NF2基因突变的儿童,不用采用进一步的查验或创新性评定。NF2基因突变个人的恶性肿瘤监管和随诊见上文。(参照上文‘恶性肿瘤监管与随诊’)愈后和当然现病史个人经常在二十岁上下因NF2有关恶性肿瘤而致的疾病而就医[24]。儿童的NF2诊治判断常被延迟时间,由于最开始的主要表现可能是皮肤肿瘤和眼周出现异常[30,92]。有时候有病患者晚至70几岁才被诊治判断。这种病患者的疾病一般为可塑性生长发育的恶性肿瘤[93]。即便对NF2病患者的恶性肿瘤进度开展监管,并积极主动医治所察觉的所有出现异常,NF2仍存有很高的一并产生的异常病症病发几率和较短的生活時间[1]。1) 和散发性前庭功能神经鞘瘤对比,NF2有关的前庭功能神经鞘瘤更无法医治。NF2中的变病经常是多灶区的,而且在病理学上,血管性变病较少而小葉性的较多[94]。由于以上基本原理和肉瘤的两侧性,大部分病患者最后会彻底失聪。2) 眼睛视力难题、肌肉无力及第八对颅神经累及而致均衡较差都可以促使人体没法主题活动,很多病患者在成年人初期就需要借助残疾轮椅日常生活。3) NF2病患者的总体存活時间好像由于恶性肿瘤的一并产生的异常情况而减少。在二十世纪70年代和八十年代的分析中,明确诊治判断以后经精算师剖析获得的存活时间十五年,均值过世年纪是三十六岁[24,95,96]。更早诊治判断和医治改善很有可能改进结果[97,98]。论文参考文献Evans DG. Neurofibromatosis type 2 (NF2): a clinical and molecular review. Orphanet J Rare Dis 2009; 4:16.Evans DG. Neurofibromatosis 2 [Bilateral acoustic neurofibromatosis, central neurofibromatosis, NF2, neurofibromatosis type II]. Genet Med 2009; 11:599.Asthagiri AR, Parry DM, Butman JA, et al. Neurofibromatosis type 2. Lancet 2009; 373:1974.Seizinger BR, Martuza RL, Gusella JF. Loss of genes on chromosome 22 in tumorigenesis of human acoustic neuroma. Nature 1986; 322:644.Rouleau GA, Merel P, Lutchman M, et al. Alteration in a new gene encoding a putative membrane-organizing protein causes neuro-fibromatosis type 2. Nature 1993; 363:515.Trofatter JA, MacCollin MM, Rutter JL, et al. A novel moesin-, ezrin-, radixin-like gene is a candidate for the neurofibromatosis 2 tumor suppressor. Cell 1993; 72:791.Evans DG, Ramsden RT, Shenton A, et al. Mosaicism in neurofibromatosis type 2: an update of risk based on uni/bilaterality of vestibular schwannoma at presentation and sensitive mutation analysis including multiple ligation-dependent probe amplification. J Med Genet 2007; 44:424.Kluwe L, Mautner V, Heinrich B, et al. Molecular study of frequency of mosaicism in neurofibromatosis 2 patients with bilateral vestibular schwannomas. J Med Genet 2003; 40:109.Moyhuddin A, Baser ME, Watson C, et al. Somatic mosaicism in neurofibromatosis 2: prevalence and risk of disease transmission to offspring. J Med Genet 2003; 40:459.Evans DG, Wallace AJ, Wu CL, et al. Somatic mosaicism: a common cause of classic disease in tumor-prone syndromes? Lessons from type 2 neurofibromatosis. Am J Hum Genet 1998; 63:727.Castellanos E, Plana A, Carrato C, et al. Early Genetic Diagnosis of Neurofibromatosis Type 2 From Skin Plaque Plexiform Schwannomas in Childhood. JAMA Dermatol 2018; 154:341.Evans DG, Hartley CL, Smith PT, et al. Incidence of mosaicism in 1055 de novo NF2 cases: much higher than previous estimates with high utility of next-generation sequencing. Genet Med 2020; 22:53.Selvanathan SK, Shenton A, Ferner R, et al. Further genotype--phenotype correlations in neurofibromatosis 2. Clin Genet 2010; 77:163.Smith MJ, Higgs JE, Bowers NL, et al. Cranial meningiomas in 411 neurofibromatosis type 2 (NF2) patients with proven gene mutations: clear positional effect of mutations, but absence of female severity effect on age at onset. J Med Genet 2011; 48:261.Hexter A, Jones A, Joe H, et al. Clinical and molecular predictors of mortality in neurofibromatosis 2: a UK national analysis of 1192 patients. J Med Genet 2015; 52:699.Evans DG, Moran A, King A, et al. Incidence of vestibular schwannoma and neurofibromatosis 2 in the North West of England over a 10-year period: higher incidence than previously thought. Otol Neurotol 2005; 26:93.Evans DG, Howard E, Giblin C, et al. Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A 2010; 152A:327.Antinheimo J, Sankila R, Carpén O, et al. Population-based analysis of sporadic and type 2 neurofibromatosis-associated meningiomas and schwannomas. Neurology 2000; 54:71.Evans DG, Bowers NL, Tobi S, et al. Schwannomatosis: a genetic and epidemiological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018; 89:1215.Anand G, Vasallo G, Spanou M, et al. Diagnosis of sporadic neurofibromatosis type 2 in the paediatric population. Arch Dis Child 2018; 103:463.Gaudioso C, Listernick R, Fisher MJ, et al. Neurofibromatosis 2 in children presenting during the first decade of life. Neurology 2019; 93:e964.Parry DM, Eldridge R, Kaiser-Kupfer MI, et al. Neurofibromatosis 2 (NF2): clinical characteristics of 63 affected individuals and clinical evidence for heterogeneity. Am J Med Genet 1994; 52:450.Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, et al. The neuroimaging and clinical spectrum of neurofibromatosis 2. Neurosurgery 1996; 38:880.Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al. A clinical study of type 2 neurofibromatosis. Q J Med 1992; 84:603.Bosch MM, Boltshauser E, Harpes P, Landau K. Ophthalmologic findings and long-term course in patients with neurofibromatosis type 2. Am J Ophthalmol 2006; 141:1068.Ragge NK, Baser ME, Riccardi VM, Falk RE. The ocular presentation of neurofibromatosis 2. Eye (Lond) 1997; 11 ( Pt 1):12.Ragge NK, Baser ME, Klein J, et al. Ocular abnormalities in neurofibromatosis 2. Am J Ophthalmol 1995; 120:634.MacCollin M, Mautner VF. The diagnosis and management of neurofibromatosis 2 in childhood. Semin Pediatr Neurol 1998; 5:243.Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, et al. Skin abnormalities in neurofibromatosis 2. Arch Dermatol 1997; 133:1539.Evans DG, Birch JM, Ramsden RT. Paediatric presentation of type 2 neurofibromatosis. Arch Dis Child 1999; 81:496.Evans DG, Stivaros SM. Multifocality in neurofibromatosis type 2. Neuro Oncol 2015; 17:481.Abaza MM, Makariou E, Armstrong M, Lalwani AK. Growth rate characteristics of acoustic neuromas associated with neurofibromatosis type 2. Laryngoscope 1996; 106:694.Fisher LM, Doherty JK, Lev MH, Slattery WH. Concordance of bilateral vestibular schwannoma growth and hearing changes in neurofibromatosis 2: neurofibromatosis 2 natural history consortium. Otol Neurotol 2009; 30:835.Masuda A, Fisher LM, Oppenheimer ML, et al. Hearing changes after diagnosis in neurofibromatosis type 2. Otol Neurotol 2004; 25:150.Graamans K, Van Dijk JE, Janssen LW. Hearing deteNF2全新讲解 神经纤维瘤病病2型发病机制 、病症、确诊、医治和愈后rioration in patients with a non-growing vestibular schwannoma. Acta Otolaryngol 2003; 123:51.Asthagiri AR, Vasquez RA, Butman JA, et al. Mechanisms of hearing loss in neurofibromatosis type 2. PLoS One 2012; 7:e46132.Goutagny S, Kalamarides M. Meningiomas and neurofibromatosis. J Neurooncol 2010; 99:341.Evans DG, Watson C, King A, et al. Multiple meningiomas: differential involvement of the NF2 gene in children and adults. J Med Genet 2005; 42:45.Perry A, Giannini C, Raghavan R, et al. Aggressive phenotypic and genotypic features in pediatric and NF2-associated meningiomas: a clinicopathologic study of 53 cases. J Neuropathol Exp Neurol 2001; 60:994.Larson JJ, van Loveren HR, Balko MG, Tew JM Jr. Evidence of meningioma infiltration into cranial nerves: clinical implications for cavernous sinus meningiomas. J Neurosurg 1995; 83:596.Patronas NJ, Courcoutsakis N, Bromley CM, et al. Intramedullary and spinal canal tumors in patients with neurofibromatosis 2: MR imaging findings and correlation with genotype. Radiology 2001; 218:434.Dow G, Biggs N, Evans G, et al. Spinal tumors in neurofibromatosis type 2. Is emerging knowledge of genotype predictive of natural history? J Neurosurg Spine 2005; 2:574.Godel T, Bäumer P, Farschtschi S, et al. Peripheral nervous system alterations in infant and adult neurofibromatosis type 2. Neurology 2019; 93:e590.Sperfeld AD, Hein C, Schröder JM, et al. Occurrence and characterization of peripheral nerve involvement in neurofibromatosis type 2. Brain 2002; 125:996.McLaughlin ME, Pepin SM, Maccollin M, et al. Ocular pathologic findings of neurofibromatosis type 2. Arch Ophthalmol 2007; 125:389.Painter SL, Sipkova Z, Emmanouil B, et al. Neurofibromatosis Type 2-Related Eye Disease Correlated With Genetic Severity Type. J Neuroophthalmol 2019; 39:44.Smith MJ, Bowers NL, Bulman M, et al. Revisiting neurofibromatosis type 2 diagnostic criteria to exclude LZTR1-related schwannomatosis. Neurology 2017; 88:87.Evans DG, King AT, Bowers NL, et al. Identifying the deficiencies of current diagnostic criteria for neurofibromatosis 2 using databases of 2777 individuals with molecular testing. Genet Med 2019; 21:1525.Neurofibromatosis. Conference statement. National Institutes of Health Consensus Development Conference. Arch Neurol 1988; 45:575.Gutmann DH, Aylsworth A, Carey JC, et al. The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2. JAMA 1997; 278:51.Evans DG, Freeman S, Gokhale C, et al. Bilateral vestibular schwannomas in older patients: NF2 or chance? J Med Genet 2015; 52:422.King AT, Rutherford SA, Hammerbeck-Ward C, et al. High-Grade Glioma is not a Feature of Neurofibromatosis Type 2 in the Unirradiated Patient. Neurosurgery 2018; 83:193.Evans DG, Raymond FL, Barwell JG, Halliday D. Genetic testing and screening of individuals at risk of NF2. Clin Genet 2012; 82:416.Evans DG, Ramsden RT, Gokhale C, et al. Should NF2 mutation screening be undertaken in patients with an apparently isolated vestibular schwannoma? Clin Genet 2007; 71:354.Pathmanaban ON, Sadler KV, Kamaly-Asl ID, et al. Association of Genetic Predisposition With Solitary Schwannoma or Meningioma in CNF2全新讲解 神经纤维瘤病病2型发病机制 、病症、确诊、医治和愈后hildren and Young Adults. JAMA Neurol 2017; 74:1123.Evans DG, Wallace AJ, Hartley C, et al. Familial unilateral vestibular schwannoma is rarely caused by inherited variants in the NF2 gene. Laryngoscope 2019; 129:967.Smith MJ, Isidor B, Beetz C, et al. Mutations in LZTR1 add to the complex heterogeneity of schwannomatosis. Neurology 2015; 84:141.Mohyuddin A, Neary WJ, Wallace A, et al. Molecular genetic analysis of the NF2 gene in young patients with unilateral vestibular schwannomas. J Med Genet 2002; 39:315.King AT, Rutherford SA, Hammerbeck-Ward C, et al. Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors are not a Feature of Neurofibromatosis Type 2 in the Unirradiated Patient. Neurosurgery 2018; 83:38.Evans DGR, Salvador H, Chang VY, et al. Cancer and Central Nervous System Tumor Surveillance in Pediatric Neurofibromatosis 2 and Related Disorders. Clin Cancer Res 2017; 23:e54.Dewan R, Pemov A, Kim HJ, et al. Evidence of polyclonality in neurofibromatosis type 2-associated multilobulated vestibular schwannomas. Neuro Oncol 2015; 17:566.Kida Y, Kobayashi T, Tanaka T, Mori Y. Radiosurgery for bilateral neurinomas associated with neurofibromatosis type 2. Surg Neurol 2000; 53:383.Mathieu D, Kondziolka D, Flickinger JC, et al. Stereotactic radiosurgery for vestibular schwannomas in patients with neurofibromatosis type 2: an analysis of tumor control, complications, and hearing preservation rates. Neurosurgery 2007; 60:460.Roche PH, Régis J, Pellet W, et al. [Neurofibromatosis type 2. Preliminary results of gamma knife radiosurgery of vestibular schwannomas]. Neurochirurgie 2000; 46:339.Rowe JG, Radatz MW, Walton L, et al. Clinical experience with gamma knife stereotactic radiosurgery in the management of vestibular schwannomas secondary to type 2 neurofibromatosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:1288.Baser ME, Evans DG, Jackler RK, et al. Neurofibromatosis 2, radiosurgery and malignant nervous system tumours. Br J Cancer 2000; 82:998.Evans DG, Birch JM, Ramsden RT, et al. Malignant transformation and new primary tumours after therapeutic radiation for benign disease: substantial risks in certain tumour prone syndromes. J Med Genet 2006; 43:289.Balasubramaniam A, Shannon P, Hodaie M, et al. Glioblastoma multiforme after stereotactic radiotherapy for acoustic neuroma: case report and review of the literature. Neuro Oncol 2007; 9:447.Carlson ML, Babovic-Vuksanovic D, Messiaen L, et al. Radiation-induced rhabdomyosarcoma of the brainstem in a patient with neurofibromatosis type 2. J Neurosurg 2010; 112:81.Morris KA, Golding JF, Axon PR, et al. Bevacizumab in Neurofibromatosis type 2 (NF2) related vestibular schwannomas: a nationally coordinated approach to delivery and prospective evaluation. Neuro-Oncology Practice 2016.Mautner VF, Nguyen R, Kutta H, et al. Bevacizumab induces regression of vestibular schwannomas in patients with neurofibromatosis type 2. Neuro Oncol 2010; 12:14.Plotkin SR, Stemmer-Rachamimov AO, Barker FG 2nd, et al. Hearing improvement after bevacizumab in patients with neurofibromatosis type 2. N Engl J Med 2009; 361:358.Plotkin SR, Merker VL, Halpin C, et al. Bevacizumab for progressive vestibular schwannoma in neurofibromatosis type 2: a retrospective review of 31 patients. Otol Neurotol 2012; 33:1046.Hochart A, Gaillard V, Baroncini M, et al. Bevacizumab decreases vestibular schwannomas growth rate in children and teenagers with neurofibromatosis type 2. J Neurooncol 2015; 124:229.Blakeley JO, Ye X, Duda DG, et al. Efficacy and Biomarker Study of Bevacizumab for Hearing Loss Resulting From Neurofibromatosis Type 2-Associated Vestibular Schwannomas. J Clin Oncol 2016; 34:1669.Sverak P, Adams ME, Haines SJ, et al. Bevacizumab for Hearing Preservation in Neurofibromatosis Type 2: Emphasis on Patient-Reported Outcomes and Toxicities. Otolaryngol Head Neck Surg 2019; 160:526.Li KL, Djoukhadar I, Zhu X, et al. Vascular biomarkers derived from dynamic contrast-enhanced MRI predict response of vestibular schwannoma to antiangiogenic therapy in type 2 neurofibromatosis. Neuro Oncol 2016; 18:275.Lu VM, Ravindran K, Graffeo CS, et al. Efficacy and safety of bevacizumab for vestibular schwannoma in neurofibromatosis type 2: a systematic review and meta-analysis of treatment outcomes. J Neurooncol 2019; 144:239.Plotkin SR, Duda DG, Muzikansky A, et al. Multicenter, Prospective, Phase II and Biomarker Study of High-Dose Bevacizumab as Induction Therapy in Patients With Neurofibromatosis Type 2 and Progressive Vestibular Schwannoma. J Clin Oncol 2019; 37:3446.Goutagny S, Raymond E, Esposito-Farese M, et al. Phase II study of mTORC1 inhibition by everolimus in neurofibromatosis type 2 patients with growing vestibular schwannomas. J Neurooncol 2015; 122:313.Karajannis MA, Legault G, Hagiwara M, et al. Phase II study of everolimus in children and adults with neurofibromatosis type 2 and progressive vestibular schwannomas. Neuro Oncol 2014; 16:292.Karajannis MA, Legault G, Hagiwara M, et al. Phase II trial of lapatinib in adult and pediatric patients with neurofibromatosis type 2 and progressive vestibular schwannomas. Neuro Oncol 2012; 14:1163.Plotkin SR, Halpin C, McKenna MJ, et al. Erlotinib for progressive vestibular schwannoma in neurofibromatosis 2 patients. Otol Neurotol 2010; 31:1135.Merker VL, Bergner AL, Vranceanu AM, et al. Health-related Quality of Life of Individuals With Neurofibromatosis Type 2: Results From the NF2 Natural History Study. Otol Neurotol 2016; 37:574.Neff BA, Wiet RM, Lasak JM, et al. Cochlear implantation in the neurofibromatosis type 2 patient: long-term follow-up. Laryngoscope 2007; 117:1069.Funes CJ, Mace RA, Macklin EA, et al. First report of quality of life in adults with neurofibromatosis 2 who are deafened or have significant hearing loss: results of a live-video randomized control trial. J Neurooncol 2019; 143:505.Wentworth S, Pinn M, Bourland JD, et al. Clinical experience with radiation therapy in the management of neurofibromatosis-associated central nervous system tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73:208.Osorio DS, Hu J, Mitchell C, et al. Effect of lapatinib on meningioma growth in adults with neurofibromatosis type 2. J Neurooncol 2018; 139:749.Nunes FP, Merker VL, Jennings D, et al. Bevacizumab treatment for meningiomas in NF2: a retrospective analysis of 15 patients. PLoS One 2013; 8:e59941.Kalamarides M, Essayed W, Lejeune JP, et al. Spinal ependymomas in NF2: a surgical disease? J Neurooncol 2018; 136:605.Farschtschi S, Merker VL, Wolf D, et al. Bevacizumab treatment for symptomatic spinal ependymomas in neurofibromatosis type 2. Acta Neurol Scand 2016; 133:475.Ruggieri M, Iannetti P, Polizzi A, et al. Earliest clinical manifestations and natural history of neurofibromatosis type 2 (NF2) in childhood: a study of 24 patients. Neuropediatrics 2005; 36:21.Goutagny S, Bah AB, Parfait B, et al. Neurofibromatosis type 2 in the elderly population: clinical and molecular features. Am J Med Genet A 2013; 161A:667.Sobel RA. Vestibular (acoustic) schwannomas: histologic features in neurofibromatosis 2 and in unilateral cases. J Neuropathol Exp Neurol 1993; 52:106.Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet 1992; 29:841.Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. II. Guidelines for genetic counselling. J Med Genet 1992; 29:847.Evans DG, Baser ME, O'Reilly B, et al. Management of the patient and family with neurofibromatosis 2: a consensus conference statement. Br J Neurosurg 2005; 19:5.Baser ME, Friedman JM, Aeschliman D, et al. Predictors of the risk of mortality in neurofibromatosis 2. Am J Hum Genet 2002; 71:715.http://www.uptodate.com拉帕替尼 泰立沙网上购买印度的全世界海淘药店:拉帕替尼谁要。

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